Моделирование молекул для новых лекарственных препаратов
Задача
В методиках открытия лекарства в современной фармакологии важной составной частью является виртуальное сканирование. Это процесс отбора наиболее активных молекул против цели - данной молекулы протеина (которая является составной частью вируса). Отбор происходит из электронной химической базы данных существующих молекул-реагентов на основании присутствия у молекул определенных свойств. Одно из желаемых свойств – это запрет на покрытие молекулой определенной области пространства (так называемые пространственно-запрещенные регионы, sterically-forbiddenregions). Клиентом был предложен алгоритм построения некоей вспомогательной сущности, так называемой термоусадочной поверхности, для проверки наличия этого свойства.
Термоусадочная поверхность представляет собой аппроксимацию оболочки объединения молекулярных поверхностей Ван-Дер-Ваальса, которые выбираются из множеств поверхностей конформаций (конформация - пространственное расположение атомов в молекуле определенной конфигурации) нескольких молекул, исходя из критерия минимизации объема результирующей поверхности.
Требовалось создать вычислительный инструмент, который получает на входе данные о молекулах в виде специфических форматов файлов (mol, mol2, sdf, pdb), перерабатывать их, используя геометрический алгоритм построения, и генерировать на выходе файл с поверхностью в формате obj (набор 3D-координат вершин и граней). Также генерируется файл, содержащий некоторые числовые характеристики результатов (например, объемы взаимопроникновения молекул, которые отражают количественную меру разницы геометрического расположения молекул). Кроме того, были сделаны некоторые улучшения существующего пакета CDKPsearch для поиска молекул по базе, используя алгоритм Кабша.
Решение
Для построения поверхностей Ван-Дер-Ваальса исходных молекул, а также требуемой термоусадочной поверхности, была использована икосаэдрическая сетка (которая более равномерна, чем классическая сферическая, и легко итерируется на более высокой уровень).
Вычисляются точки атомов молекулы, лежащие в узлах сферических сеток (молекулярные точки).
Для каждой молекулярной точки находится ближайшая икосаэдрическая точка (если вычислять близость по углу между радиус-векторами) и соответственно ее сферический радиус приравнивается к максимуму между текущим значением и радиусом текущей молекулярной точки.
Происходит заполнение оставшихся «дырок» через аппроксимацию радиусов ближайших вычисленных направлений. При достаточно большом количестве молекулярных точек относительно размера икосаэдрической сетки (что достигается увеличением частоты сферических сеток атомов) мы получаем хорошее приближение исходной молекулярной поверхности. Для дальнейших вычислений мы применяли процедуру вычисления объемов взаимопроникновения молекул, основанную на простом вычислении объема усеченного тетраэдра через определитель 3-го порядка и дальнейшем суммировании по всем таким тетраэдрам.
